Kontrolowana próba interferonu gamma w celu zapobiegania zakażeniom w przewlekłej chorobie ziarniniakowej – Międzynarodowa grupa badawcza przewlekłej choroby ziarniniakowej *

PRZEWLEKŁA choroba ziarniniakowa jest heterogenną grupą rzadkich dziedzicznych zaburzeń charakteryzujących się nawracającymi zakażeniami pyogennymi, które zwykle rozpoczynają się we wczesnym okresie życia i mogą prowadzić do śmierci w dzieciństwie.1 2 3 Dwie trzecie przypadków obejmuje choroby dziedziczone według wzoru sprzężonego z chromosomem X, oraz jedna trzecia jest następstwem autosomalnego recesywnego wzoru 4, 5 Chociaż fagocyty od pacjentów z przewlekłą chorobą ziarniniakową przyjmują zwykle mikroorganizmy, zabijanie jest niedostateczne, ponieważ zdolność fagocytów do wytwarzania ponadtlenku i powiązanych półproduktów bakteriobójczych z tlenem jest upośledzona przez niedobór oksydazy NADPH.6 7 8 Ta oksydaza jest kompleksem wieloskładnikowym, który obejmuje unikalny cytochrom b związany z błoną i kilka składników cytozolowych. Cytochrom b jest heterodimerem składającym się z glikozylowanego łańcucha ciężkiego o długości 91 kDa i łańcucha lekkiego o masie cząsteczkowej 22 kD, nazywanego odpowiednio gp91-phox (oksydaza fagocytowa) i p22-phox . 10, 11 Gen ciężkiego łańcuch jest miejscem mutacji odpowiedzialnych za przewlekłą chorobę ziarniniakową sprzężoną z chromosomem X. 13 Niedobór 47-kd białka cytosolowego (p47-phox) wymaganego dla aktywności oksydazy 5, 14 odpowiada za większość autosomalnych postaci recesywnych14 15 16 17 18 tego zaburzenia. Dwie rzadkie podgrupy autosomalnej recesywnej przewlekłej choroby ziarniniakowatej spowodowane są defektami genu łańcucha lekkiego cytochromu b19 lub defektem w produkcie genu kodującego białko cytosolowe 67-kd (p67-phox) .5, 15, 16, 20, 21 Na poziom aktywności oksydazy NADPH, która jest uśpiona w komórkach spoczynkowych, wpływa ekspozycja na substancje pierwotne, w tym na cytokiny 22 23 24 25 i lipopolisacharydy bakteryjne.24 Środki te nie aktywują bezpośrednio oksydazy, ale służą do zwiększenia jej poziomu aktywności po stymulacja. Eksperymenty na ludziach i myszach wykazały, że interferon gamma jest głównym czynnikiem aktywującym makrofagi. Podawanie interferonu gamma in vivo lub in vitro wzmacnia zarówno wytwarzanie reaktywnych związków pośrednich tlenu, jak i zabijanie patogenów bakteryjnych i pierwotniakowych. 26 Zastosowanie interferonu gamma w badaniach klinicznych u pacjentów z lepromatycznym trądem i rakiem zwiększyło zdolność krążących monocytów do wydzielania nadtlenek wodoru.25, 27 Co więcej, niedawno okazało się, że interferon gamma jest potencjalnie ważnym dodatkiem do konwencjonalnej terapii leiszmaniozy układowej.28
Gdy interferon gamma został dodany in vitro do granulocytów i monocytów od pacjentów z różnymi genetycznymi typami przewlekłej choroby ziarniniakowatej, w niektórych fagocytach pacjentów częściowo usunięto defekt w produkcji nadtlenku [29]. Częściową korektę wady czynnościowej obserwowano również po leczeniu. pacjentów z podskórnym interferonem gamma.30, 31 Ponieważ leczenie było dobrze tolerowane, zaprojektowano losowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie mające na celu określenie, czy interferon gamma może zmniejszyć częstość i ciężkość poważnych epizodów infekcji i poprawić przewlekłą zakaźną chorobę. i stany zapalne u pacjentów ze wszystkimi rodzajami genetycznymi przewlekłych chorób ziarniniakowatych.
Metody
Pacjenci
Ta próba objęła 13 ośrodków badawczych w czterech krajach
[przypisy: przychodnia remedium, hexacima, praca barman warszawa gumtree ]